晚期肺癌靶向治療的成功率有多少? 近期驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌免疫治療結果須

“肺癌晚期能活多久？”，“晚期肺癌靶向治療的成功率有多少?”這樣的問題經常被患者問到，這些也確實是困擾患者做治療的常見問題。尤其是最近腫瘤免疫治療出現以後，肺癌的治療手段增加，患者更希望知道驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌有沒有什麼更好的治療可以延長生命。12月23日，中國III期非小細胞肺癌診療專家共識發佈，對於肺癌的免疫療法也有所提及。蔣京偉副教授將在這篇文章裏談談驅動基因陰性（EGFR、ALK）晚期非小細胞肺癌PD-1/L1抗體免疫治療。

隨着PD-1/L1免疫治療臨牀研究進展，“K藥”、“O藥”及“T藥”在晚期非小細胞肺癌中均取得了可喜的臨牀研究結果。但這些藥物在什麼情況下使用？選擇哪個藥物？單用還是聯合？需要遵循臨牀研究證據。上海嘉會國際腫瘤中心蔣京偉副教授將目前臨牀研究結果綜述如下：

初治病人：

（一）PD-1/L1抗體單藥：

1.帕博利珠（K藥）單藥在PD-L1表達大於等於50%的病人中比化療療效更好。而在PD-L1表達1-49%的病人中不作爲首選，只有在一般情況差和不能耐受化療的病人中一線選擇帕博利珠單藥。

臨牀證據：

ote024研究（III期RCT）：帕博利珠單藥VS化療一線治療PD-L1>=50%的非小細胞肺癌。免疫治療組PFS(中位10.3VS6.0月)、OS（中位30VS14.2月)及ORR（44.8%VS27.8%）均比化療組明顯好。[1]

ote042研究（III期RCT）：帕博利珠單藥VS化療一線治療PD-L1表達陽性晚期非小細胞肺癌，免疫治療組的主要終點OS在PD-L1>50%,>20%和>1%的人羣中均比化療組長，但PD-L1表達在1-49%之間的人羣，兩組之間無明顯差異。而PFS只有在PD-L1>50%組中兩組有差異，但未達到預設優效性範圍。[2]

2.納武利尤（O藥）單藥與化療比：在PD-L1表達陽性的人羣（>=1%、>5%,及>50%亞組）無優勢。但在高TMB人羣（>=243)中，納武利尤單藥可能優於化療。

臨牀證據：

kMate026研究（III期RCT）:納武利尤vs化療一線治療非小細胞肺癌，納入人羣爲PD-L1>=1%，主要終點：在PD-L1>5%的人羣中，FPS在免疫治療組無明顯延長，OS及ORR也較化療無優勢，免疫治療組不良反應發生率低（G3-4:18%vs51%）。亞組分析：PD-L1>=50%的人羣，兩組人數不均衡（研究設計未根據PD-L1表達>=50%來分層；88vs126），免疫治療組PFS和ORR較化療組亦無獲益。在高TMB人羣（>=243)中，兩組人數也不平衡（30%vs39%)，免疫治療組病人的ORR（47%vs28%）和PFS（9.7vs5.8m）均優於化療組，總生存兩組相似（68%的化療組病人後期接受了免疫治療）。對於既有TMB高表達的又有PD-L1>=50%的病人，免疫治療ORR高達75%（單TMB爲32%，單PD-L1>=50%爲34%，無TMB和PD-L1高表達的爲16%)。[3]

（二）PD-1/L1抗體聯合化療：

1.帕博利珠單抗聯合化療（非鱗癌：聯合培美曲塞+鉑；鱗癌：聯合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑）,不論PD-L1表達還是不表達，聯合治療組均比單獨化療好。

臨牀證據：

ote021研究（II期RCT）：帕博利珠聯合化療（培美曲塞+卡鉑）VS化療治療非鱗非小細胞肺癌，主要終點ORR在聯合治療組明顯好（55%VS29%）。PD-L1陰性病人免疫聯合化療同樣獲得了較高的客觀緩解率（57%，12/21）的。免疫聯合化療組在PFS（24.0個月VS9.3個月）方面也明顯要長於化療組，中位隨訪2年，即便是化療組有46.4%的病人在進展後交叉至使用免疫治療。中位生存時間在免疫治療組仍然明顯長於單化療組（未達到VS21.1月）。[4,5]

ote189研究（III期RCT）:帕博利珠單抗聯合化療（培美曲塞+鉑）VS化療治療非鱗非小細胞肺癌（Keynote-021的升級版）。OS和PFS在免疫治療組均比單獨化療好。無論是PD-L1表達陽性還是陰性，免疫治療組OS均有獲益。而且數據提示，PD-L1表達越高，獲益可能越明顯。[6]

ote407研究（III期RCT）：帕博利珠單抗聯合化療（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑）VS化療治療肺鱗癌，OS及PFS均提示聯合免疫治療有明顯獲益，在PD-L1陰性的病人中同樣有獲益。[7]

2.阿特利珠單抗（T藥）聯合BCP方案（貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑）治療非鱗癌（包含了EGFR/ALK基因突變、PD-L1低表達和陰性、T效應細胞低表達、KRAS基因突變）。聯合免疫治療組（ABCP方案）比BCP方案明顯好。

臨牀證據：

wer150研究（III期RCT）：阿特利珠單抗聯合BCP方案（ABCP)VSACP（阿特利珠+紫杉醇+卡鉑）VSBCP方案一線治療晚期非鱗NSCLC（包括EGFR及ALK突變陰性病人）。ABCPVSBCP方案結果顯示：主要終點驅動基因突變陰性病人和高效應T細胞病人的FPS。驅動基因陰性病人的OS。以上終點在ABCP組病人中均優於BCP組。PFS在EGFR/ALK基因突變亞組、PD-L1低表達和陰性、T效應細胞低表達、KRAS基因突變等亞組中，ABCP組均優於BCP組。[8]

（三）免疫檢查點抑制劑雙免疫治療

雙免疫（納武利尤+伊匹單抗）在EGFR和ALK突變陰性的非小細胞肺癌中優於化療，無論PD-L1表達陽性還是陰性，TMB高還是低。

臨牀證據：

kMate012研究（I期）：探索納武利尤+伊匹單抗雙免疫治療的毒性和療效。[9]

kmate227研究（III期RCT）：雙免疫（納武利尤+伊匹單抗）VS化療一線治療晚期非小細胞肺癌（EGFR和ALK陰性）（研究期間不允許交叉，實際上後續治療有化療組病人接受免疫治療，免疫治療組病人接受化療）。首先根據PD-L1表達進行分層，分爲PD-L1陽性組（>=1%）和陰性組，每組又分爲3個亞組，PD-L1陽性組分爲：雙免疫組，納武單抗單免疫組和化療組；PD-L1陰性組，又分爲雙免疫組，納武單抗+化療組和化療組。主要研究終點爲:1）高TMB（>=10）病人雙免疫治療對比化療的PFS。2)PD-L1陽性病人雙免疫治療對比化療的總生存。總共納入1739例病人。研究提示兩個主要終點均爲陽性結果：即高TMB病人使用雙免疫治療PFS明顯長於化療，PD-L1陽性病人中，雙免疫治療的OS和PFS均比化療組長，而單免疫治療組較化療組無明顯差異。中位效應持續時間在雙免疫組爲23.2月，而化療僅6.2月。在PD-L1陰性的病人中，雙免疫治療組的OS及PFS同樣優於化療組。在PD-L1陰性的病人中納武單抗+化療組的PFS明顯優於單化療組，但是兩組間的OS未達到名義上的顯著水平。在雙免疫治療組，無論PD-L1表達陽性還是陰性，TMB高還是低，其OS均比化療組長。雙免疫治療療效似乎不依賴於PD-L1的表達，這和雙免疫治療在黑色素瘤和腎癌中觀察到的現象一致。[10][11]

二、經治病人：

1.納武利尤單抗單藥治療經治過的非小細胞肺癌，優於多西他賽單藥，無論是鱗癌還是非鱗癌，PD-L1高表達還是低表達。

臨牀證據：

209-003研究（納武利尤單抗安全性及療效的I期臨牀研究，劑量爬坡）：5年隨訪結果，NSCLC患者的5年生存率達16%，鱗癌和非鱗癌5年生存率相似。使用劑量爲3mg/Kg組的病人5年生存率很高（26%,1mg和10mg組分別爲4%和11%，PD-L1>=50%的病人組5年生存率高達43%，而PD-L1<1%和>=1%的分別爲20%和23%。[12][13]

kMate063研究（II期單臂）：納武利尤單抗治療難治性肺鱗癌的期II臨牀研究(包括EGFR突變的病人)，ORR14.5%。[14]

kMate017研究（III期RCT）:納武利尤單抗VS多西他賽治療經治肺鱗癌，免疫治療OS（中位生存9.2VS6.0月）明顯好於化療，ORR也好於化療（20%vs9%），PD-L1表達既不是預後預測指標也不是療效預測指標。無論PD-L1高與低免疫治療組OS及PFS均有獲益。ORR在PD-L1高表達和低表達組中，免疫治療均比化療好。[15]

kMate057研究（III期RCT）:納武單抗VS多西他賽治療經治過的晚期非鱗非小細胞肺癌（包括基因突變人羣）。主要終點OS在免疫治療組明顯好(12.2VS9.4月)，ORR分別爲19%VS12%。3-4級不良事件發生率免疫治療組明顯少（10%vs54%）。效應持續時間免疫治療明顯長於化療（17.2vs5.6月）。免疫治療組PD-L1高表達與低表達比，高表達組的OS、PFS及ORR均比低表達亞組好。而化療組有效率與PD-L1表達無關。一旦起效，不論是PD-L1表達高，還是低，療效持續時間均差不多。在PD-L1高表達組，免疫治療組OS、PFS及ORR均優於化療組，而低表達組，免疫治療和化療以上個指標無明顯差異。[16]

kMate017（鱗癌）和057（非鱗癌）：2年OS數據彙總分析，結果免疫治療比化療好。亞組分析發現PD-L1陰性組（<1%），2年生存率免疫治療比化療好，但亞組中，在017（鱗癌）中，免疫治療仍有優勢，而在057（非鱗癌）中，雖然數據上免疫治療略好，但免疫和化療無明顯差異。中位生存在納武單抗組爲11.1月，而多西他賽單藥組爲8.1月。5年生存率在納武單抗組明顯高於化療組（鱗癌：12.3%VS3.6%；非鱗癌：14%VS2.1%）。[17]

kMate017，057，063，003:4項納武利尤單藥治療非小細胞肺癌的4年隨訪結果，4年總生存率爲14%，PD-L1>=1和PD-L1<1的患者4年總生存率分別爲19%和11%。鱗癌和非鱗癌兩組相似。而多西他賽單藥組4總生存率只有5%。生存曲線提示免疫治療組療效達到ORR的病人，中位生存在隨訪4年後仍未達到，多西他賽組療效達到ORR病人的中位生存爲16.5個月。[18]

kMate078（III期RCT）：納武利尤VS多西他賽二線治療晚期非小細胞肺癌，90%爲中國病人。研究發現納武利尤單藥治療中生存明顯優於多西他賽化療，無論是鱗癌還是腺癌，PD-L1表達陽性還是陰性。免疫治療OS（12VS9.6月）及客觀緩解率（16.6%VS4.2%）均比化療好，3-4級不良反應（10%VS47%）比化療少。從數據上看鱗癌和PD-L1表達陽性的病人，似乎更能從免疫治療中獲益。[19]

2.帕博利珠單抗在PD-L1表達陽性的經治非小細胞肺癌病人中，總生存優於多西他賽標準化療。PD-L1高表達（>50%）的人羣預後更好。

臨牀證據：

ote001研究（I期單臂）：帕博利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌，包括經治和初治療的病人。結果提示：不同劑量的帕博利珠單抗和不同間隔週期（q2wVSQ3w)對毒性和療效無明顯影響。PD-L1高表達（>=50%）病人的ORR，PFS和OS均好於低表達（1%<=PD-L1<50%）和陰性（<1%）的病人。在PD-L1高表達的人羣中，ORR達到45.2%。[20]

ote010研究（II/III期，RCT）：帕博利珠單藥VS多西他賽二線治療PD-L1>1%的非小細胞肺癌，結果顯示帕博利珠2mg/Kg組及10mg/Kg組在總生存方面均優於化療組，但在PFS方面兩組無顯著差異。在PD-L1>50%的人羣中，帕博利珠高劑量和低劑量組的OS和PFS均比化療組長。高劑量組和低劑量組之間的療效無直接比較，毒性數據上相似。[21]

3.阿特利珠單抗（T藥，PD-L1抗體）在經治的肺癌中，療效明顯比標準多西他賽好，無論是鱗癌還是非鱗癌，PD-L1表達是陽性還是陰性。PD-L1表達越高，提示免疫治療療效越好。

臨牀證據：

4989g研究（I期）：阿特利珠單抗治療經治的晚期非小細胞肺癌，納入了89例病人，使用不同劑量阿特利珠單抗。III-IV級不良反應11%。客觀緩解率在PD-L1高表達組更高。在EGFR和KRAS突變的病人中ORR較低。[22]

H研究（II期）：阿特利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌，研究分三個隊列，隊列1：一線治療；隊列2：二線治療；隊列3：三線及以上治療。三個隊列中ORR在18%-22%。在TC3或IC3亞組中（PD-L1高表達組），ORR更高，分別爲26%和31%。有效率與EGFR和KRAS突變狀態不相關。中位PFS在隊列1中更高（5.4mvs2.8mvs2.8m)。中位OS在對列1中最長(20.1mvs15.5mvs13.2m)。治療相關3-4級不良反應:12%。[23]

AR研究（II期，RCT）：阿特利珠單抗對比多西他賽治療2線以上非小細胞肺癌（包括鱗癌，部分EGFR基因突變人羣），結果提示阿特利珠比多西他賽延長了總生存，且PD-L1表達越高，免疫治療獲益可能越明顯。PD-L1陰性的病人，免疫治療療效和化療相似。PD-1、效應T細胞，γ干擾素通路的基因表達提示與免疫治療療效相關。[24]

研究（III期，RCT）：阿特利珠單抗VS多西他賽治療2線及以上非小細胞肺癌（包括鱗癌，10%EGFR基因突變人羣，個別ALK融合基因陽性病人，一半病人ALK融合基因不清楚，PD-L1陰性的病人接近一半）。結果提示阿特利珠比多西他賽延長了總生存（中位生存13.8VS9.6月），且PD-L1表達越高，免疫治療獲益可能越明顯。PD-L1陰性的病人，免疫治療總生存也比化療好。鱗癌和非鱗癌亞組中，免疫治療均有生存獲益。雖然兩組之間PFS（PD-L1高表達組除外，該組免疫治療PFS明顯延長）及ORR相似，但免疫治療組效應持續中位時間比化療明顯延長（16.3mVS6.2m)。PD-1、效應T細胞，γ干擾素通路的基因表達提示與免疫治療療效相關。在85例（10%）EGFR突變的亞組中，兩組總生存無明顯差異。客觀緩解率在PD-L1高表達組，免疫治療達到31%，明顯高於化療組，而低表達組爲8%，和化療組相似。[25]

小結：

基於以上證據對於EGFR和ALK基因突變的非小細胞肺癌免疫治療推薦如下：

一線治療：

-L1高表達（大於等50%）的病人選擇如下：1）帕博利珠單藥；2）帕博利珠+化療（非鱗癌：培美曲塞+鉑；鱗癌：紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑）；3）阿特利珠+貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑（非鱗癌）；

-L1低表達或陰性：1）帕博利珠+化療（非鱗癌：培美曲塞+鉑；鱗癌：紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑）；2）阿特利珠+貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑（非鱗癌）；

3.無論PD-L1表達情況：帕博利珠+伊匹單抗雙免疫治療。

4.不能耐受化療的，免疫治療禁忌的病人：1）PD-L1表達>=1%，可以選擇帕博利珠單抗單藥。TMB高的病人可以選擇納武利尤單抗。

二線及以上治療：

1.不論PD-L1表達情況和病理類型，可選擇納武利尤單抗單藥或阿特利珠單抗單藥。

-L1表達>=1%，可以選擇帕博利珠單抗單藥。

-L1的表達能預測PD-1/L1抗體免疫治療的療效，但PD-L1表達陰性的病人不是PD-1/L1抗體免疫治療的絕對無效病人，一線可以聯合化療，二線可以單用免疫治療。目前對有EGFR及ALK驅動基因突變病人的PD-1/L1抗體免疫治療臨牀研究數據尚不足。

專家介紹：蔣京偉副教授現任嘉會國際醫院腫瘤中心腫瘤科醫師。蔣京偉醫生畢業於復旦大學，獲腫瘤學臨牀醫學博士學位。加入嘉會前，蔣醫生在復旦大學附屬華山醫院工作10餘年。2015年晉升爲副主任醫師、副教授。蔣京偉醫生主要從事惡性實體腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療及血管介入治療，在肺癌、結直腸癌、胃癌、原發及轉移性肝癌、胰腺癌、膽囊癌、食管癌、泌尿生殖系統等實體腫瘤的綜合治療方面積累了豐富的臨牀經驗；擅長靜脈輸液港（PORT）植入術；獲得了上海市醫學會認證的惡性腫瘤三、四級綜合介入診療技術資質。蔣醫生遵循以臨牀研究證據爲基礎的綜合診療理念（循證醫學）和以基因檢測爲基礎的精-準化個體診療理念，並注重腫瘤病人的人文關懷及全程管理。

科研方面，蔣京偉醫生致力於惡性腫瘤的循證醫學和腫瘤免疫調控機制的相關研究，主持和參與了多項國家自然科學基金項目，獲得過“首屆上海市青年醫師培養計劃”及華山醫院"華菁獎（優秀主治醫師人才獎勵計劃）"等人才項目的資助。他以第一作者身份在美國胸部腫瘤（JournalofThoracicOncology）、肺癌（LungCancer）和癌症醫學（CancerMedicine）等雜誌上發表同行評審SCI論文10餘篇，權-威和核心論文（中文）數篇。有3篇SCI論文先後被美國臨牀腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）和美國胸科醫師協會（ACCP）等國際著名醫學會作爲制定4個臨牀實踐指南或共識的依據。

蔣京偉醫生現爲上海市生物醫藥行業協會精-準醫療專家委員會委員、上海市抗癌協會第一屆實體腫瘤聚焦診療專業委員會血管通路專家委會委員、中國抗癌協會臨牀腫瘤學協作專業委員會（CSCO）會員、中華醫學會會員。

注：RCT:隨機對照臨牀研究；PFS：無疾病進展生存時間；OS：總生存時間；ORR：客觀緩解率，即有效率，包括完全緩解和部分緩解。TMB:腫瘤突變負荷。