賀曉生，現任中國人民解放軍神經外科研究所、第四軍醫大學第一附屬醫院(即西京醫院)神經外科教授、主任醫師。
顱腦創傷在平、戰時極爲常見，在工業和交通運輸業較爲發達的地區，其發病率更高。在美國，每十萬人羣中入院的閉合性顱腦外傷約有200人，開放性顱腦損傷約有12人。目前認爲，顱腦創傷後的繼發性因素，或稱二次腦損傷因素，是造成腦損害發生、發展的重要原因。這些因素涉及：腦缺血、能量代謝障礙、鈣離子超載、氧自由基堆積、興奮性氨基酸的神經毒作用、炎性因子刺激等等。其中炎症是創傷性腦損傷(traumaticbraininjury,TBI)病理生理過程中的一個重要組成環節，由於炎症反應的複雜性和炎症因子的多樣性，在顱腦創傷中，炎症究竟與腦水腫形成、神經細胞死亡、顱內壓增高的有何種因果關係目前仍不確定[2]。本文就近年來TBI後炎症反應的機理和意義研究，予以評述如下。
1炎症反應：TBI繼發病理過程的重要組成
TBI後炎症過程包括細胞炎性反應和遞質炎性反應，前者由中性粒細胞和單核細胞參與，後者涉及細胞因子、化學因子等。研究表明，腦外傷後腦缺血，或炎性細胞成分的積聚，均會誘發炎症前細胞因子、化學因子、以及內皮細胞-白細胞粘附因子的表達上調。以下證據顯示[3]，這些因子的增高可導致繼發性腦損害：①細胞因子本身可加重腦損害;②特異性細胞因子拮抗劑(如IL-1ra)可減輕顱腦外傷繼發的缺血性腦損害;③去除循環血中的中性白細胞，可減弱顱腦外傷繼發性缺血性腦損害;④拮抗內皮細胞-白細胞粘附因子的效應也可消弱外傷後缺血性腦損害。
2炎性因子的雙重效應：腦損害與腦保護
細胞因子(Cytokines)是一類炎性生化遞質，它們以前體形式存儲於細胞內，創傷發生後經激活可釋放於細胞外產生效應。近年來，國外對急性顱腦損傷後細胞因子作用效應的研究有許多分歧結果[4]。有些研究發現，TBI後，腦內細胞因子與腦水腫、血腦屏障(BBB)破壞、神經元細胞死亡、神經損傷症狀加重有關;在實驗性TBI中，用抗體或免疫抑制劑阻斷細胞因子可獲得良好預後[5]。但也有研究支持，細胞因子起神經保護作用，誘導神經營養因子的產生，促進神經元的分化和存活;細胞因子基因敲除鼠或細胞因子受體基因敲除鼠在顱腦創傷後腦水腫明顯加重[6]。上述表明，細胞因子的效應具有雙重性，它既可加重腦繼發性損害，同時也可誘導神經修復和組織重建。細胞因子腦損害/腦保護的雙重性問題，給人們留下了廣大的研究空間。
目前研究較多的細胞因子是：腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、化學因子、粘附分子、抗炎性細胞因子如白介素-10(interleukin-10，IL-10)、轉移生長因子-β(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)。大鼠TBI模型和人類TBI中，TNF含量增高，並與組織損傷程度和臨牀症狀輕重有關，這種關係存在明顯劑量-反應效應和時相關係。但有研究指出，在TNF敲除鼠中，TNF早期有神經毒性作用，晚期則有神經保護效應;TNF受體敲除後，TBI大鼠腦組織損傷明顯加重。IL-6可抑制TNF的合成，起抗炎性反應、促神經元分化的作用;但也有研究指出，IL-6和其受體(IL-6R)含量與動物模型TBI的嚴重程度呈正相關。L-10和TGF-β可抑制炎症反應，減輕腦損害，GF-β還有利於組織修復;但有研究發現TBI中IL-10水平越高，患者死亡率越高[7-11]。
這些分歧結果，對指導臨牀治療極爲不利。提示我們有必要積極開展研究，深入探討在實驗性TBI動物模型和人類TBI中關鍵的炎症因子羣，明確由於哪些炎性因子的存在和堆積引發和加重了腦神經細胞損害，而由於哪些炎性因子的出現而緩和了腦組織損傷。籍此，在臨牀上通過監測標誌性炎性因子的含量變化，可對TBI的預後作出評價，還可控制這些因子以取得減輕腦損害、保護腦功能的效果。這些研究可爲TBI的臨牀治療提供依據[12,13]，從而有利於從整體上提高TBI的救治水平。
3炎性生化標誌物：敏感性與特異性
顱腦損傷後炎性生化標誌物，由於直接來源於受損腦細胞，因而可由其指標變化來推斷腦組織的功能和代謝情況，故被認爲是重要的臨牀診治參考指標。它既能反映腦損害的程度、狀態，同時也與患者病情發展、變化和預後有關。能夠反映TBI的腦內病理學變化且可以預測腦震盪綜合徵的血漿生化標誌物，對臨牀極有價值。前已述及的炎性因子，尚不足用以作爲TBI特異性的生化標誌物，來指導臨牀診斷和治療。國外有關TBI後炎性因子的研究報告儘管爲數不少，但對敏感性、特異性的生化標誌物問題，尚缺乏肯定的共識。國內在TBI後炎症因子研究領域起步較晚，與國外還存在較大差距。
在TBI的臨牀診治中需要的特異性生化標誌物應符合以下特點：①對腦損傷有高度敏感性;②在腦脊液和外周血中迅速出現;③與性別、年齡關係不大;④屬腦組織不可逆損害的釋放物。
血漿S-100B、神經元特異性烯醇酶(neuro-specificenolase，NSE)、鹼性髓鞘蛋白(myelinbasicprotein，MBP)、酸性纖維膠原蛋白(glialfibrillaryacidicprotein，GFAP)等，均由腦內神經元和膠質細胞產生，符合以上特點，而且國外研究也證實在腦卒中、癡呆、阿爾茨海默氏病、多發性硬化中這些物質有較高的表達，但它們與TBI的損傷程度和不良預後是否有明顯相關，目前研究尚需深入。晚近有學者發現，TBI後血漿和腦脊液中S-100B有明顯的變化,近年來被認爲有可能是TBI的標誌物[14]。S-100B是一種鈣結合蛋白，在腦組織內的星形細胞中高度表達，在顱腦損傷後該生化物可透過血腦屏障。Townend[15]研究發現，腦外傷患者傷後早期血漿S-100B的濃度可預測患者在一個月時的病情狀況。在對50例輕型腦損傷的研究中發現，動態監測的血漿S-100B濃度與患者頭顱MRI和神經心理學康復狀況有關[16]。儘管如此，但S-100B是否可作爲一種敏感的生化標誌物，用於指導臨牀，仍需進一步檢驗證實。需要提及的問題是，所選擇的生化標誌物在TBI的臨牀實踐中應具有檢測敏感度高、出現時相早、操作便捷、費用低廉、假陽性率低等特點。
4腦微透析技術：腦組織細胞外液化學檢測
腦微透析(cerebralmicrodialysis)技術，對於檢測腦組織中細胞外液的成分和含量，是一個極爲靈敏的方法，近年來大多用於實驗研究之中[17]。這一技術的高度靈敏性和高度特異性，對於研究TBI後繼發性腦損害鏈式瀑布反應的組成和時空特徵有重要意義。但由於檢測設備昂貴、使用條件嚴格，在一定程度上限制了該技術在TBI臨牀診治上的應用。微透析管內徑一般爲0.62mm，內襯以多聚酰胺(polyamide)半透膜。使用時，將該管插入所需檢測的腦區，用微量泵以極低速度向管內透析膜外灌注生理鹽水(如Ringer氏液，0.1-2.0µL/min)，腦組織細胞外液中低於半透膜濾過孔徑的大分子物質(20000daltons)均可進入灌注液中，以備後續生化分析。腦微透析技術的臨牀應用，可以在顱腦創傷後早期或超早期，檢測腦內細胞外液化學變化，更爲準確的預測腦內繼發性病理過程，明確標誌性生化物質，從而爲制定針對性干預措施提供依據。已有研究採用該技術證實，TBI超早期乳酸和葡萄糖含量比，以及穀氨酸、天門冬氨酸、鉀離子含量，均明顯上升[18]。迄今，用腦微透析技術檢測分析腦細胞外液炎性因子的成分和含量，在TBI臨牀診治中尚待深入和普及。
5結語
在篩選和評價與TBI嚴重程度和預後有關的標誌性炎性生化物質時，既要重視炎症因子的腦損害作用，也不應忽視存在一些具有腦保護作用的炎症因子(或在一定程度上、或在某個時相上)。通過制定針對炎性反應的干預措施，抑制或減輕繼發性腦損害，對提高顱腦損傷的救治率有重要意義。
今後應重視和加強TBI後繼發性腦損害過程中炎症反應這一環節的研究，提倡在重症監護(ICU)病房中，建立TBI早期甚或超早期炎症產物的監測、檢查系統，動態觀察標誌性炎性生化物的變化規律，以期對患者損傷程度及預後情況作出可靠的判斷和評估，在顱腦損傷後的各個時相各予相應的處理，遏制TBI後炎症反應可能造成的更爲嚴重的繼發性腦損害，並促進炎症過程中有利於腦組織修復和腦功能康復的炎性效應得以良好表達。
