近日，FierceBiotech網站盤點了2014年醫藥研發10大III期失敗案例。
在10大失敗案例中，只有2個是小公司，其他全是製藥巨頭，包括：葛蘭素史克、默克、諾華、禮來、羅氏、輝瑞、默沙東。葛蘭素史克甚至2次上榜，不過該公司今年收穫了多個新藥批文，幫助緩和了失敗的衝擊。
在這些案例中，有些藥物在臨牀上浪費數百萬資金後，依然執意挖掘一些所謂的積極信號並將項目再次推上臨牀，結果敗得一塌糊塗。不過也有一些例外情況，有幾個失敗案例可能通過探索新藥技術的極限而推動該領域的進步。
另外，從這些案例中，也可以看到一些大的趨勢。已經有一些確鑿的證據表明，癌症疫苗作爲一種單藥療法時，並不能很好地發揮作用，而癌症疫苗聯合免疫檢查點抑制劑的抗癌免疫雞尾酒，可能是未來的發展方向。也有案例表明，心血管疾病研究依然是高投入高風險的遊戲，而神經科學領域依然是最難以逾越的嚴峻挑戰。
過去幾年中該類榜單中的常客——禮來，今年又一次上榜，不過該公司已收穫了幾個重要的新藥批文，尤其是GLP-1降糖新藥dulaglutide，因此狼瘡藥物tabalumab失敗所帶來的衝擊要小得多。儘管葛蘭素史克冠心病藥物darapladib2個大型III期失敗，但該公司今年有不少新藥獲批，不得不算是一種安慰。
總體而言，製藥巨頭的研發管線已上升了一個檔次。TOP10巨頭每年在研發成本的預算超過700億美元，這就是一個重要的標誌。
第1名：Darapladib——葛蘭素史克(GSK)
適應症：冠心病(coronaryheartdisease，CHD)
總結：2個大型III期研究涉及3萬患者，時長2年多，賭注太大。
失敗原因：GSK在Darapladib上押注實在是太大了，2個大型III期臨牀研究，共招募了30000例心臟疾病患者，並跟蹤了2年多時間。GSK於2012年耗資30億美元收購人類基因組科學公司(HGS)，狼瘡藥物Benlysta和darapladib是吸引GSK發起收購的關鍵藥物。Darapladib是GSK最寄予厚望的藥物之一，2個大型III期接連失敗，對GSK是一個重大打擊。(相關鏈接：GSK冠心病藥物darapladib首個III期試驗失敗，第二個III期試驗失敗)
Darapladib是一種選擇性、口服有效的脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associatedphospholipaseA2，Lp-PLA2)抑制劑。Lp-PLA2是一種蛋白酶，存在於血液和動脈粥樣斑塊中。動脈粥樣硬化的發生和發展與升高的Lp-PLA2活性相關。
第2名：Tecemotide(Stimuvax)——默克(MerckKGaA)
適應症：Stimuvax是一種癌症疫苗，臨牀開發用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)
總結：首個III期失敗後再次強推項目，引發一系列嚴重問題
失敗原因：Stimuvax是一種癌症疫苗，從Oncothyreon公司授權獲得，作用原理爲激活人體免疫系統，使之靶向作用於表達腫瘤抗原MUC-1的腫瘤細胞，而MUC-11是一種在多種癌細胞表面均存在的抗原。Stimuvax在非小細胞肺癌(NSCLC)中的首個III期便慘遭失敗。隨後，默克做了件順理成章的事兒，計劃廢棄Stimuvax的開發項目。然而，當研究人員對數據再次進行分析後，將失敗歸因於粗心的失誤，並在亞組分析中發現了治療有效的信號。之後，默克執意將Stimuvax項目再次推上臨牀，但在日本開展的一項III期START臨牀研究中，Stimuvax再次失敗。根據所掌握的數據，該藥達到設想療效的可能性微乎其微，經權衡利弊後，默克最終忍痛放棄這一項目。(相關鏈接：默克癌症疫苗Stimuvax臨牀三期再次失敗)
不久前，默克耗資170億美元收購西格瑪(Sigma)，標誌着默克“蛻變之旅”的里程碑，將旗下3大業務轉變爲可持續性增長平臺。(相關鏈接：重磅!默克170億美元收購西格瑪(Sigma-Aldrich))
第3名：MAGE-A3——葛蘭素史克(GSK)
適應症：MAGE-A3是一種癌症疫苗，臨牀開發用於治療黑色素瘤
總結：癌症疫苗的失敗爲抗癌雞尾酒療法開闢道路
失敗原因：癌症疫苗這一概念一經提出，便吸引了業界的廣泛關注，這種新穎療法，旨在激活人體免疫系統，攻擊癌細胞，從而改變疾病的病程。然而，事實證明並非如此。癌細胞能夠避機體免疫偵察，研究人員在調查MAGE-A-3時發現，與其他癌症疫苗(如Stimuvax)一樣，如果癌症疫苗在很大程度上錯過了靶標，單靠發動更強的免疫衝擊是不夠的。(相關鏈接：GSK癌症免疫療法MAGE-A3三期實驗遭受滑鐵盧)
對GSK研發主任MoncefSlaoui而言，這也意味着新藥研發管線中2種最具創新性的藥物失敗了。不過，這並不意味着MAGEA-3的希望完全落空，研究人員仍在推進該III期項目。而其他製藥巨頭，如默沙東、百時美施貴寶、羅氏在免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑領域，已取得了激動人心的臨牀進展。同時，癌症疫苗免疫檢查點抑制劑的組合療法，逐漸引起了各個巨頭的興趣，已有一些研究人員呼籲新一輪的組合療法研究。這些組合療法，反過來可以作爲與特定癌症匹配的靶向療法。在未來，該類抗癌雞尾酒的潛力巨大。
事實上，加州伯克利的Aduro製藥公司就一直在這樣做。該公司已聯合美國約翰霍普金斯大學，計劃開展臨牀試驗，將百時美的免疫檢查點抑制劑nivolumab，與其曾經失敗的癌症疫苗GVAX與另一種藥物CRS-207，組成抗癌雞尾酒療法。
癌症疫苗的故事尚未結束，敬請期待更多的進展。
第4名：Cabozantinib——Exelixis製藥公司
適應症：前列腺癌
總結：III期失敗迫使大範圍裁員，捲土重來決非易事
失敗原因：Cabozantinib是一種口服藥物，通過靶向抑制MET、VEGFR2及RET信號通路而發揮抗腫瘤作用，它能夠殺死腫瘤細胞，減少轉移並抑制血管生成。幾天前，羅氏實驗性藥物cobimetinib取得了一些積極數據，使Exelixis公司股票小幅反彈，該公司於2006年將cobimetinib授權給羅氏。但Exelixis卻沒能保持住這種好勢頭，在過去3個月，Exelixis股價跌幅達57%。
Exelixis公司面臨的大問題是，cabozantinib前列腺癌大型III期項目的首個III期試驗在9月份失敗，導致股價暴跌，同時也引發了對公司戰略的思考。面對明確的失敗證據，Exelixis公司計劃在年底審覈相關頂線數據。失敗的代價是，該公司將裁掉70%的員工。
Exelixis原CEOGeorgeScangos於2010年離開公司，前往百健艾迪(BiogenIdec)任職CEO後，Exelixis現任CEOMikeMorrissey上任，隨後在2012年，Cabozantinib獲FDA批准，用於甲狀腺髓樣癌(MTC)，導致MikeMorrissey自信心暴漲，並對公司重組，之後便擱置GeorgeSsangos在任時的其他一些研發項目，集中精力推進Cabozantinib的前列腺癌臨牀項目。
與此同時，前列腺癌領域的領導者——如Medivation和強生(JNJ)，已改變了前列腺癌的臨牀治療標準，Exelixis要想捲土重來，並非一件容易的事兒。
第5名：Serelaxin——諾華(Novartis)
適應症：心臟衰竭
總結：突破性療法並非免死金牌
失敗原因：Serelaxin曾被視爲諾華研發管線中最重要的一種藥物，FDA曾於2013年授予Serelaxin突破性療法認定。業界此前認爲，該藥將成爲過去20年中用於治療急性心力衰竭(AHF)的首個突破性藥物，年銷售峯值將突破15億美元。然而，今年上半年，Serelaxin卻因療效數據欠佳及安全性問題，被FDA和歐盟雙雙拒之門外，均要求提供進一步的療效數據。這也意味着諾華計劃今年收購美歐批文的希望落空，該公司此前指望Serelaxin幫助彌補高血壓藥代文(Diovan)專利懸崖導致的損失。(相關鏈接：諾華心血管藥物serelaxin遭FDA駁回，諾華心衰藥serelaxin遭歐盟CHMP拒絕)
不過，諾華依然對Serelaxin充滿信心，並計劃繼續開展相關臨牀試驗直到該藥獲得監管部門認可。Serelaxin是一種首創新藥，是重組形式的人鬆弛素-2(relaxin-2)，該激素在男性和女性中均自然存在。在女性中，relaxin-2水平的上升用於支持懷孕期間的重要生理變化。Serelaxin通過放鬆血管發揮作用，從而減少男性和女性心臟、腎臟的壓力。
第6名：Tabalumab——禮來(EliLilly)
適應症：類風溼性關節炎(RA)和狼瘡(lupus)
總結：花冤枉錢，禮來不言放棄
失敗原因：Tabalumab是一種抗BAFF(B細胞活化因子)單克隆抗體。在2013年，Tabalumab類風溼性關節炎(RA)III期臨牀失敗;今年10月，Tabalumab在狼瘡III期臨牀失敗。在這2個適應症研發中，禮來分別損失5000萬和7500萬美元。在狼瘡適應症中，禮來開展了2項III期試驗：ILLUMINATE-I和II，在首個試驗中未能達到主要終點，但在第二個試驗中，只有高劑量組獲得成功。不過，禮來最終選擇放棄，因爲Tabalumab療效未能超過現有療法。
不過，華爾街分析師並不認爲Tabalumab在狼瘡適應症的失敗是重大挫折，因爲葛蘭素史克(GSK)已上市的狼瘡藥物Benlysta的全球銷售額都不足2億美元。
禮來產品開發高級總裁onyWare在新聞稿中表示，ILLUMINATE臨牀項目是迄今爲止在狼瘡患者羣體中開展的最大的臨牀項目，儘管該項目失敗了，但這些研究中的大量數據，將幫助推動對狼瘡疾病的瞭解。禮來將繼續致力於開發有潛力的新藥，用於自身免疫性疾病的治療。
第7名：Bitopertin——羅氏(Roche)
適應症：精神分裂症
總結：神經科學依然是最難以逾越的嚴峻挑戰
失敗原因：羅氏(Roche)幾乎已經放棄了對III期精神分裂症藥物bitopertin的希望。在其雄心勃勃的臨牀項目(包括6個III期研究)中，有3個未達到主要終點並在2014年第一季度已經終止。剩下的3個研究，有2個在今年4月終止，該項目中的第3個研究目前仍在繼續，側重於次優控制症狀(包括幻覺、妄想)，儘管給予精神分裂症患者藥物治療，但這些症狀並不能消除。(相關鏈接：羅氏精神分裂症藥物bitopertin2項III期研究失敗)
儘管這些數據令人失望，但在羅氏藥物管線名單中，bitopertin仍保留精神分裂症適應症，同時也在II期臨牀評估治療強迫症的潛力，預計在2017年或之後提交上市申請。在神經科學領域，儘管競爭對手在多次失敗後已經退出，但羅氏在該領域一直保持活躍。目前，羅氏有3個I期候選精神分裂症藥物：RG7203，RG7342和RG7410。
Bitopertin是一種口服、甘氨酸再攝取抑制劑(glycinereuptakeinhibitor，GRI)，通過增加甘氨酸的可用性，用於N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的激活，可能改善該受體的功能。據認爲，NMDA受體功能在精神分裂症患者中減弱，而減弱的NMDA受體功能可能與精神分裂症所有核心症狀類型相關。
第8名：Dacomitinib——輝瑞(Pfizer)
適應症：非小細胞肺癌(NSCLC)
總結：後期管線精瘦，不容一絲閃失
失敗原因：連年的預算縮減與研發精簡，使得輝瑞的後期管線相當精瘦。正因如此，輝瑞已經受不起一點閃失，該公司曾將Dacomitinib視爲公司腫瘤學管線的未來之星，所以，當Dacomitinib的2個肺癌III期臨牀失敗時，對輝瑞的打擊可想而知。(相關鏈接：輝瑞肺癌藥dacomitinib2項III期研究失敗)
Dacomitinib是一種口服泛HER抑制劑，旨在阻斷蛋白修飾和中斷腫瘤的信號通路，從而殺死癌細胞。在一個雄心勃勃的後期項目中，輝瑞分別在2個III期研究中，將Dacomitinib與EGFR阻斷劑特羅凱(Tarceva)和安慰劑進行了對比。然而，結果表明，dacomitinib與Tarceva和安慰劑相比，未能顯著延長無進展生存期(PFS)或總生存期(OS)。
dacomitinib尚未完全失敗。目前，輝瑞正在開展第3個III期研究，評估dacomitinib相對於易瑞沙(Iressa)對無進展生存期(PFS)方面的改善作用，預計到2015年獲得結果。同時，輝瑞正在開展亞組分析，觀察dacomitinib是否對其中的某些患者特別有效。
然而，輝瑞對腫瘤學寄予了厚望，而dacomitinib的臨牀挫折是一個沉重的打擊。此前，輝瑞計劃1200億美元收購阿斯利康，並且承認，在商業化新一代抗癌療法的競賽中，自身已遠遠落後於競爭對手。目前，輝瑞腫瘤學後期管線的最大希望落在了乳腺癌藥物palbociclib上，業界預測，該藥的年銷售峯值將突破30億美元，但該藥也面臨着來自諾華LEE011和禮來bemaciclib的競爭。(相關鏈接：CDK4/6市場開啓在望——FDA優先審查輝瑞乳腺癌明星藥palbociclib)
第9名：Vintafolide——默沙東(Merck)和Endocyte公司
適應症：乳腺癌，非小細胞肺癌
總結：10億美元合作誤算，默沙東損失1.2億美元
失敗原因：3月獲歐盟建議有條件批准，5月撤銷上市申請，抗癌藥Vintafolide命運多舛簡直讓人大跌眼鏡。默沙東和Endocyte於2012年簽署價值10億美元協議，共同開發Vintafolide。今年3月，歐盟根據II期臨牀有利數據，建議有條件批准Vintafolide用於卵巢癌的治療。然而，隨後的5月份，Vintafolide乳腺癌III期臨牀終止，數據安全監督委員會(DSMB)對中期數據進行分析，得出結論Vintafolide未能改善無進展生存期(PFS)，建議停止該試驗。
根據董事會建議，默沙東終止與Endocyte的合作，經過進一步的數據審查，雙方撤消了Vintafolide在歐盟的上市申請。消息發佈後，Endocyte公司單日股價跌幅超過60%。儘管Endocyte公司並未放棄vintafolide，但投資人對肺癌IIb期數據並無多大興趣，該藥改善了無進展生存期(PFS)，但無統計學顯著差異。(相關鏈接：默沙東歐盟撤回vintafolide有條件上市許可，默克終止與Endocyte的小分子耦聯藥物Vintafolide合作：誤算了?)
對默沙東而言，Vintafolide失敗，損失1.2億美元，也使該公司腫瘤學管線損失了一員大將，而且一直以來，Vintafolide都是排在癌症免疫療法Keytruda(pembrolizumab)之後，位列第二。Keytruda於今年9月獲FDA批准，成爲美國首個PD-1抑制劑，年銷售峯值高達35億美元。(相關鏈接：默克首創PD-1抑制劑Keytruda(pembrolizumab)能領銜黑色素瘤市場嗎?)
第10名：Revolixys(REG1)——RegadoBiosciences
適應症：抗凝血藥物，術中抗凝。
總結：嚴重心血管風險使Regado出局
失敗原因：過去幾年中，2013年是生物技術IPO市場最爲繁榮的一年。去年，Regado公司也有意加入生物技術IPO大潮，在路演(roadshow)時簡單地展示了自我，希望能獲得華爾街投資人的青睞：該公司有一個很有前途的抗凝劑準備進入III期臨牀，計劃IPO7500萬美元，銀行存有風險投資資金5100萬美元，計劃獨立支付一項涉及1.32萬例患者的III期研究。
然而，Regado並未獲得投資人的廣泛興趣。去年秋天，Regado一瘸一拐地上市，募集資金也嚴重打折，僅募集到4700萬美元。不過，這至少可以啓動抗凝血藥Revolixys的III期臨牀。然而，大概9個月後，也就是今年7月，Revolixys在III期臨牀連續出現“嚴重不良事件相關的過敏反應”，導致試驗被叫停，Regado股價應聲下跌至2.45美元，是該公司去年8月份公開募股時股價的一半不到。
現在，Regado公司正在努力挽救儘可能多的錢。上個月，該公司裁員60%並進行業務重組。目前，該公司的剩餘資產僅剩REG2(I期)和REG3(臨牀前)，前者是一種皮下劑型Revolixys，後者是一種抗血小板療法。
Revolixys是一種雙組分抗凝劑，結合了pegnivacogin和anivamersen控制冠狀動脈介入治療和心臟直視手術中的出血，目的是讓手術更快，更安全。
